百济神州在第63届ASH（美国血液学会）年会上公布百悦泽(R)在SEQUOIA试验中作为慢性淋巴细胞白血病一线治疗的研究结果

百悦泽^®作为慢性淋巴细胞白血病患者的一线治疗方案，在无进展生存期方面，相比化学免疫治疗显示出优效性

在高风险患者亚组中同样观察到一致的有效性

安全性结果与既往报告的特征整体一致

ASH审阅了试验队列3（百悦泽^®联合维奈克拉治疗17p染色体缺失或TP53基因突变患者）的初步安全性和有效性数据

中国北京和美国麻省剑桥2021年12月14日 /美通社/ — 百济神州（纳斯达克代码：BGNE：香港联交所代码：06160）是一家全球性的生物科技公司，专注于在世界范围内开发和商业化创新药物，为全球患者改善治疗结果，提高药物可及性。公司今日公布SEQUOIA试验的期中分析结果，这是一项在初治（TN）慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中进行的3期试验，此次纳入分析的数据来自对比百悦泽^®和苯达莫司汀联合利妥昔单抗（B+R治疗方案）的随机队列1，以及评价百悦泽^®联合维奈克拉治疗伴17p染色体缺失（del[17p]）和/或致病性TP53变异基因的患者的队列3（D组）。这些数据在第63届美国血液学会（ASH）年会上进行了两次口头报告。

百济神州血液学首席医学官黄蔚娟医学博士评论道：“在SEQUOIA这项具有积极意义的试验中，百悦泽^®在对比化学免疫疗法用于CLL患者一线治疗时所呈现出的优效性，印证了高选择性BTK抑制剂的治疗前景。这些强有力的数据以及既往报告的3期ALPINE试验的结果都进一步巩固了我们的信念——百悦泽^®能够成为CLL患者重要的治疗新选择。”

该试验的主要研究者、澳大利亚Peter MacCallum癌症中心的Constantine Tam 教授（内外全科学士、医学博士）表示：“与化学免疫治疗相比，百悦泽^®作为一线治疗方案，能为CLL患者，包括携带未突变的IGHV基因或del（11q）等具有高风险特征的患者，带来更优的PFS获益。SEQUOIA试验的安全性结果与其他百悦泽^®临床试验中报告的结果相似，房颤的发生率始终较低。基于这些结果，证实百悦泽^®这款高选择性的BTK抑制剂，有望帮助CLL患者带来无需化疗的治疗选择。”

SEQUOIA队列1：百悦泽^®对比B+R治疗方案不伴有del（17p）的TN CLL患者

SEQUOIA试验队列1共入组479例肿瘤未显示del（17p）的TN CLL患者，其中241例患者随机接受百悦泽^®治疗（A组），238例患者随机接受B+R治疗方案（B组）。两组患者特征平衡，其中50%以上的患者为IGHV基因无突变，18%的患者伴有del（11q）。del（17p）患者接受化学免疫治疗后通常疗效不佳，在队列2中被分配接受百悦泽^®治疗。队列2的结果已在2020年ASH年会上公布。

SEQUOIA试验的主要终点是随机队列1中基于独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。

期中分析显示，在26.15个月的中位随访时间里，基于IRC的评估结果，百悦泽^®在PFS方面超过B+R治疗方案。结果包括：

• A组24个月PFS率为85.5%（95% CI：80.1，89.6），B组为69.5%（95% CI：62.4，75.5），风险比（HR）为0.42（95% CI：0.27，0.63），p < 0.0001；
• 在关键患者亚组中始终观察到PFS获益，包括伴有del（11q）、IGHV状态无突变、Binet分期为C期和巨大肿块的患者；
• 总生存期（OS）结果仍较为早期，在24个月时，两组的OS率相似，A组为94.3%（95% CI：90.4，96.7），B组为94.6%（95% CI：90.6，96.9）。

安全性分析纳入了A组240例患者和B组227例接受至少一次相应治疗的患者。百悦泽^®总体耐受性良好，安全性特征与其在广泛的临床项目一致，包括较低的房颤发生率。结果包括：

• A组224例患者（93.3%）发生至少1例任何级别的不良事件（AE），最常见的（≥ 12%）为挫伤（19.2%）、上呼吸道感染（17.1%）、中性粒细胞减少症（15.4%）、腹泻（13.8%）和关节痛（13.3%）；
• 相比之下，B组有218例患者（96.0%）发生至少1例任何级别的AE，最常见的（≥ 12%）为中性粒细胞减少症（56.8%）、恶心（32.6%）、发热（26.4%）、皮疹（19.4%）、贫血（18.9%）、便秘（18.9%）、输液相关反应（18.9%）、疲乏（15.9%）、呕吐（14.5%）、血小板减少症（13.7%）和腹泻（13.2%）；
• A组有126例（52.5%）患者发生至少1例≥ 3级AE，而B组有181例（79.7%），两组最常见的AE为中性粒细胞减少症（A组11.3% vs B组51.1%）和血小板减少症（A组1.7% vs.B组7.0%）；
• A组有88例患者（36.7%）发生至少1例严重AE，而B组有113例患者（49.8%）；
• A组分别有18例患者（7.5%）、111例患者（46.3%）和20例患者（8.3%）发生了导致剂量降低、暂停给药或延迟和治疗终止的AE事件，而B组分别有84例患者（37.4%）、154例患者（67.8%）和31例患者（13.7%）发生上述事件；
• A组有11例患者（4.6%）发生了致死性AE，而B组有11例患者（4.8%）发生了致死性AE；
• 全部级别的AE包括贫血（A组 vs B组：4.6% vs 19.4%）、关节痛（13.3% vs 8.8%）、房颤（3.3% vs 2.6%）、出血（45.0% vs 11.0%）、腹泻（13.8% vs 13.7%）、高血压（14.2% vs 10.6%）、感染（62.1% vs 55.9%）、肌痛（3.8% vs 1.3%）、中性粒细胞减少症（15.8% vs 56.8%）、发生其他癌症（12.9% vs 8.8%）和血小板减少症（4.6% vs 17.6%）。

此外，还在ASH年会中报告了在延长随访期的情况下，队列2（C组）百悦泽^®单药治疗伴有del（17p）患者的有效性结果。在30.5个月的中位随访时间里，24个月的PFS率为88.9%（95% CI：81.3，93.6）。

SEQUOIA试验队列1的期中分析总结

SEQUOIA试验队列3（D组）：百悦泽^®联合维奈克拉治疗伴有del（17p）和/或TP53突变的TN CLL患者

口头报告；摘要#67

SEQUOIA试验的队列3旨在检验在百悦泽^®基础上增加使用维奈克拉可促使肿瘤取得更深入的缓解的假设。基于队列2中证明的百悦泽^®的安全性和有效性，队列3计划入组约80例肿瘤显示带有del（17p）或TP53突变的TN CLL患者，关键终点为安全性、总缓解率（ORR）、PFS和缓解持续时间（DoR）。这些患者将接受百悦泽^®160 mg治疗，每日两次，持续3个月，随后接受相同剂量的百悦泽^®联合维奈克拉治疗，剂量递增至400 mg，每日一次，持续12至24个周期，直至出现疾病进展、不可接受的毒性或确认检测不到微小残留病灶（uMRD）。

该试验的主要研究者、来自意大利Grande Ospedale Metropolitano Niguarda医院的Alessandra Tedeschi医学博士评论道：“在伴有del（17p）或致病性TP53变异体的CLL患者中，即使在一线治疗中也经常观察到不理想的预后结果。虽然队列3的随访时间相对较短，但在长期治疗患者中观察到的高缓解率和更深程度的缓解表明，百悦泽^®联合维奈克拉治疗这些高风险CLL患者的潜力。联合治疗似乎总体耐受性良好。我们期待在伴有del（17p）或TP53突变的TN CLL患者中进一步评价百悦泽^®联合维奈克拉治疗。”

截至数据截止日期2021年9月7日，队列3入组了49例患者，包括46例（93.9%）集中确认为del（17p）状态阳性的患者和3例（6.1%）仅有致病性TP53变异体的患者。入组队列3的患者还显示出其他高风险标志物，包括87.8%的患者IGHV无突变、91.9%的患者并发TP53突变以及83.3%的患者复杂核型（至少3个异常）。

在12.0个月的较短中位随访时间时，截至数据截止日期，在至少进行过一次基线后取得缓解评价的36例患者中观察到了较高的ORR。研究者评估的初步有效性结果包括：

• 在接受联合治疗超过12个月的14例患者中，5例患者（36%）在骨髓评估中达到经确认的完全缓解（CR）或CR伴骨髓功能不完全恢复（Cri），另外4例患者符合CR或CRi标准，但由于COVID-19疫情限制，结果在骨髓评估中未确认；
• 36例有效性可评价的患者的ORR为97.2%（95% CI：85.5，99.9），其中13.9%的患者达到CR或CRi（所有取得CR或CRi的患者接受联合治疗超过12个月）。

在7.9个月的中位随访时间里，所有49例入组患者的安全性结果包括：

• 40例患者（81.6%）发生至少1例任何级别的AE，最常见的（≥ 12%）为感染（16.3%）、中性粒细胞减少症（14.3%）、青肿（12.2%）、腹泻（12.2%）、轻微出血（12.2%）和恶心（12.2%）；
• 16例患者（32.7%）发生至少1例≥ 3级AE，4例患者（8.2%）发生至少1例严重AE；
• 分别有10例患者（20.4%）、0例患者（0.0%）和1例患者（2.0%）发生导致剂量中断、剂量降低和治疗终止的AE；
• 1例患者（2.0%）发生致死性AE。

在中位随访时间为13.5个月时，34例接受联合治疗的患者的安全性结果包括：

• 29例患者（85.3%）发生至少1例任何级别的AE，最常见（≥ 12%）为感染（23.5%）、中性粒细胞减少症（20.6%）、腹泻（14.7%）、疲乏（14.7%）、恶心（14.7%）和青肿（11.8%）；
• 13例患者（38.2%）发生至少1例≥ 3级AE，3例患者（8.8%）发生至少1例严重AE；
• 10例患者（29.4%）发生导致暂停给药的AE，未发生导致剂量降低或治疗终止的AE。

关于SEQUOIA试验

SEQUOIA是一项随机、多中心、全球性的3期试验（NCT03336333），旨在评价百悦泽^®对比 B+R治疗方案用于治疗TN CLL或SLL患者的有效性和安全性。本试验由三个队列组成:

• 队列1（n=479）：不伴有del（17p）的患者，以1：1的比例随机接受百悦泽^®（n=241） 或B+R治疗方案（n=238）治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性；主要终点的数据来自这一队列；
• 队列2（n=110）：伴有del（17p）的患者，接受百悦泽^®单药治疗；
• 队列3（正在入组）：接受百悦泽^®联合维奈克拉治疗的伴有del（17p）或致病性TP53变异体患者。

因为伴有del（17p）的患者临床结局往往不理想，且接受化学免疫治疗后的缓解情况较差，这些患者未被随机分配至B+R治疗方案组。本试验的主要终点为IRC评估的PFS。次要终点包括研究者评估的PFS、IRC和研究者评估的总缓解率（ORR）、总生存期（OS）、伴del(17p)患者的PFS和ORR，以及安全性。

队列2（C组）展示了接受百悦泽^®单药治疗的高风险患者的数据，并已于2020年12月在美国血液学会 （ASH）年会上公布。基于研究者评估的结果，该伴有del（17p）患者的队列达到显著有效性，18个月的PFS为90.6%。

关于慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成人最常见的白血病，2017年全球约有114000例新发病例。^1,2 CLL会影响骨髓中的白细胞或淋巴细胞。¹骨髓中癌细胞（白血病）的增殖会导致细胞抗感染和扩散至血液的能力降低，同时侵犯身体的其他部分，包括淋巴结、肝脏和脾脏。^1,3 BTK 通路是恶性B细胞传导信号的重要介质，能够致使CLL的发生。⁴小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一种非霍奇金淋巴瘤，主要影响免疫系统中B淋巴细胞。SLL与CLL相似，但其肿瘤细胞主要积蓄于淋巴结中。⁵

关于百悦泽^®（泽布替尼）

百悦泽^®（泽布替尼）是一款由百济神州科学家自主研发的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂，目前正在全球进行广泛的临床试验项目，作为单药和与其他疗法进行联合用药治疗多种B细胞恶性肿瘤。由于新的BTK会在人体内不断合成，百悦泽^®的设计通过优化生物利用度、半衰期和选择性，实现对BTK蛋白完全、持续的抑制。凭借与其他获批BTK抑制剂存在差异化的药代动力学，百悦泽^®能在多个疾病相关组织中抑制恶性B细胞增殖。

百悦泽^®已在40个国家及地区中获得12项批准：

• 2019年11月，百悦泽^®在美国获批用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）患者*
• 2020年6月，百悦泽^®在中国获批用于治疗既往至少接受过一种治疗的成年MCL患者**
• 2020年6月，百悦泽^®在中国获批用于治疗既往至少接受过一种治疗的成年慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL） 患者**
• 2021年2月，百悦泽^®在阿拉伯联合酋长国获批用于治疗复发或难治性MCL患者
• 2021年3月，百悦泽^®在加拿大获批用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）成年患者
• 2021年6月，百悦泽^®在中国获批用于治疗既往接受过至少一种治疗的成年WM患者**
• 2021年7月，百悦泽^®在加拿大获批用于治疗既往至少接受过一种治疗的成年MCL患者
• 2021年7月，百悦泽^®在智利获批用于治疗既往至少接受过一种治疗的成年MCL患者
• 2021年8月，百悦泽^®在巴西获批用于治疗既往接受过至少一种治疗的成年MCL患者
• 2021年8月，百悦泽^®在美国获批用于治疗WM成年患者
• 2021年9月，百悦泽^®在美国获批用于治疗接受过至少一种抗CD20治疗方案的成年边缘区淋巴瘤（MZL）患者*
• 2021年10月，百悦泽^®在新加坡获批用于治疗既往接受过至少一种治疗的成年MCL患者
• 2021年10月，百悦泽^®在以色列获批用于治疗既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者**
• 2021年10月，百悦泽^®在澳大利亚获批用于治疗既往接受过至少一种治疗的成年WM患者或作为不适合接受化学免疫治疗的患者的一线治疗；
• 2021年10月，百悦泽^®在澳大利亚获批用于治疗既往接受过至少一种治疗的成年MCL患者
• 2021年10月，百悦泽^®在俄罗斯获批用于治疗既往接受过至少一种治疗的成年MCL患者**
• 2021年11月，百悦泽^®在沙特阿拉伯用于治疗既往接受过至少一种治疗的成年MCL患者
• 2021年11月，百悦泽^®在欧盟获批用于治疗既往接受过至少一种治疗或作为一线治疗用于不适合化疗免疫治疗的成年WM患者

迄今为止，百悦泽®已递交超过20项针对多项适应症的上市申请。

*该项适应症基于总缓解率获得加速批准。针对该适应症的完全批准将取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。

**该项适应症获附条件批准。针对该适应症的完全批准将取决于正在开展的确证性随机、对照临床试验结果。

关于百济神州肿瘤学

百济神州通过自主研发或与志同道合的合作伙伴携手，不断推动同类最佳或同类最速的临床候选药物研发，致力于为全球患者提供有效、可及且可负担的药物。公司全球临床研究和开发团队已有约2,750人且仍在不断壮大，目前正在全球范围支持90多项正在进行或筹备中的临床研究的展开，已招募患者和健康受试者超过14,000人。公司产品管线深厚、试验布局广泛，试验已覆盖全球 45 多个国家/地区，且均由公司内部团队牵头。公司深耕于血液肿瘤和实体肿瘤的靶向治疗及肿瘤免疫治疗的开发，同时专注于单药疗法和联合疗法的探索。目前，百济神州自主研发的三款药物已获批上市：百悦泽^®（BTK抑制剂，已在美国、中国、欧盟、加拿大、澳大利亚及其他国际市场获批上市）、百泽安^®（可有效避免Fc-γ受体结合的抗PD-1抗体，已在中国获批上市）及百汇泽^®（已在中国获批上市）。

同时，百济神州还与其他创新公司合作，共同携手推进创新疗法的研发，以满足全球健康需求。在中国，百济神州正在销售多款由安进和百时美施贵宝授权的肿瘤药物。公司也通过与包括安进、百奥泰、EUSA Pharma、Mirati Therapeutics、Seagen 以及 Zymeworks 在内的多家公司合作，更大程度满足当前全球范围尚未被满足的医疗需求。百济神州还与诺华公司达成合作，授权诺华在北美、欧洲和日本开发、生产和商业化百泽安^®。

关于百济神州

百济神州是一家立足科学的全球性生物科技公司，专注于开发创新、可负担的药物，以为全球患者改善治疗效果和提高药物可及性。目前公司广泛的药物组合包括40多款临床候选药物。公司通过加强自主研发能力和合作，加速推进多元、创新的药物管线开发。我们致力于在2030年前为全球20多亿人全面改善药物可及性。百济神州在全球五大洲打造了 一支超过7,700人的团队。

前瞻性声明

本新闻稿包含 1995 年《私人证券诉讼改革法案》和其他联邦证券法所定义的前瞻性声明，这些声明涉及百济神州有关SEQUOIA 3期试验的期中分析结果，百悦泽^®的潜在临床获益和优势，对百悦泽^®预期的临床开发、药政里程碑和商业化进程，以及在“关于百济神州”和“关于百济神州肿瘤学”标题下提及的百济神州的计划、承诺、抱负和目标。由于各种重要因素的影响，实际结果可能与前瞻性声明有重大差异。这些因素包括了以下事项的风险：百济神州证明其候选药物功效和安全性的能力；候选药物的临床结果可能不支持进一步开发或上市审批；药政部门的行动可能会影响到临床试验的启动、时间表和进展以及药物上市审批；百济神州的上市药物及候选药物（如能获批）获得商业成功的能力；百济神州获得和维护对其药物和技术的知识产权保护的能力；百济神州依赖第三方进行药物开发、生产和其他服务的情况；百济神州取得监管审批和商业化医药产品的有限经验，及其获得进一步的营运资金以完成候选药物开发和实现并保持盈利的能力；新冠肺炎全球大流行对百济神州的临床开发、监管、商业化运营以及其他业务带来的影响；以及百济神州在最近季度报告的10-Q表格中“风险因素”章节里更全面讨论的各类风险；以及百济神州向美国证券交易委员会期后呈报中关于潜在风险、不确定性以及其他重要因素的讨论。本新闻稿中的所有信息仅及于新闻稿发布之日，除非法律要求，百济神州并无责任更新该等信息。

参考文献

1.    American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2021. Atlanta; American Cancer Society; 2021. Available here: Cancer Facts and Figures 2021.

2.    Global Burden of Disease Cancer Collaboration. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2017. JAMA Oncol. 2019;5(12):1749-1768.

3.    National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ^®)–Patient Version. Available here: Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ^®)–Patient Version.

4.    Haselager MV et al. Proliferative Signals in Chronic Lymphocytic Leukemia; What Are We Missing? Front Oncol. 2020; 10: 592205.

5.    Cancer Support Community. Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma.